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摘 要 肺部结节的诊断和处理已成为临床医师日益受挑战的问题。目前，对于肺结节的干预措施主要包括定期影像随访、微创活检或手术治疗等，而相关患者的危险分层是选择何种干预措施的关键性因素。本文将从如何科学评估肺结节及肺结节临床处理原则两个方面展开论述。
关键词 肺结节 低剂量CT 危险分层
中图分类号：R563.9 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2015）15-0028-05
The diagnosis and management of lung nodule*
LI Chun**， YANG Dawei
（Department of Respiration， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT The diagnosis and management of occasionally found lung nodule has become a big challenge to the physicians. Currently， the procedure for lung nodule treatment includes regular radiological follow-up， minimal invasive biopsy or surgery. However， the key factor for choosing right intervention is based on the risk level stratification of patients. In this article， scientific evaluation and clinical principle for managing lung nodule patients are discussed.
KEY WORDS lung nodule； low dose CT； risk stratification
近几年，随着影像学技术的进步和发展、临床上多层螺旋CT检查的普及，肺结节的检出率明显增高。发现的肺部结节如何处理和决策，已成为临床医师日益受挑战的问题。目前，对于肺结节的干预措施主要包括定期影像随访、微创活检或手术治疗等，而相关患者的危险分层是选择何种干预措施的关键性因素。
目前公认的肺结节的定义是：边界清楚的、影像学不透明的、直径≤3 cm、周围完全被含气肺组织包绕的单发或多发的肺部结节，不伴肺不张、肺门肿大和胸腔积液[1]。根据胸部CT上表现，肺结节又分为实性结节、半实性结节和纯磨玻璃结节（ground glass opacity，GGO）[2]。初诊时可根据影像学特征判断良、恶风险并选择进一步检查，但随访在很多情况下是经常使用的方法。用什么工具随访、随访频率如何以及随访监测到多长时间为止，是临床工作中非常重要的实际问题。本文将依据美国胸科医师学会和中国肺癌防治联盟指南，对肺结节的评估和管理进行重点讨论。而在偶然发现的实性和半实性肺结节的危险分层、影像检查、微创诊断技术以及最终的手术选择方面，上述两个指南的推荐建议会有更新及细微的变化。
1 影像学、标志物评估
如果仅做胸部X线筛查，肺结节的检出率仅为0.09%～0.20%，而胸部CT扫描则能高达40%～60%[1]。并且胸部X线检查很难判断肺结节性质和特征，因此胸部CT检查是发现肺部结节及判断结节性质和特征的主要影像学方法。
1.1 低剂量CT（low-dose computer tomography，LDCT）筛查
近年的研究结果表明，LDCT对特定危险人群年度筛查可发现0～I期肺癌，手术切除后10年的生存率可达92%，所有未治疗的I期患者将在5年内死亡，但LDCT筛查早期肺癌能否使患者真正“受益”仍存在争议。主要有如下因素：LDCT一次扫描的累积假阳性概率为21%，二次累积假阳性的概率为33%；LDCT筛查肺癌时还有32%的粟粒-微结节癌被误诊或漏诊[3]；对微小结节的生长率评价及正常测定比较困难；在微结节体积不变的情况下，大多数需要每3个月、6个月，最终至少3年的LDCT随访，这对受检者来说也是一种伤害。因此，目前推荐所有CT监测随访观察均应选择薄层低剂量非增强CT扫描。与外科手术治疗和非手术活检相比，CT监测的优势在于对于良性病变避免了不必要的侵入性检查，却存在延误诊断和治疗的风险。
1.2 肺结节的CT影像学特征
结节的大小和特征对于结节性质判断以及制定后续诊疗措施有着重要的意义。已有的研究结果显示，无论实性结节还是亚实性结节，亚厘米级的结节恶性程度低[2]。与边缘光滑的结节相比，边缘有毛刺或不规则的结节恶性的概率增加5倍；具有胸膜凹陷征的结节的恶性概率增加1倍；如有肿瘤微血管征和分叶则恶性概率分别增加70%和10%[4]。肺原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）在CT影像上表现为局灶性磨玻璃（ground-glass nodule，GGN），边缘光整，直径≤3 cm，其特征是在云雾状磨玻璃结节周边有微细血管移动进入其内部，同时在其内部还可有丰富的微血管分支互相连通，形成非常特殊的肿瘤微血管CT成像征，再使用图像后处理技术可进一步提高其显示率，同时GGN的强化值、灌注值也均高于良性结节，这是其与不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和其他良性结节最为关键的差别[3]。
1.3 PET/CT
尽管目前有基于肺结节CT影像的指导性建议，PET/CT扫描在某些情况下仍然是必不可少的。目前推荐对于恶性肿瘤预测概率低、但CT影像学特征又不完全符合良性疾病的结节进行PET/CT检查。如果结节的恶性肿瘤预测概率较低（≤20%，且PET/CT扫描结果为阴性，则提示其为恶性结节的概率将小于2%。对于恶性肿瘤预测概率较高的人群（>65%），不推荐使用PET/CT检查，而提倡选用非外科手术活检或手术切除[5]。对于那些被认为可以手术治愈，且胸部CT上其他异常不明显的肺结节而言，可使用 PET/CT 成像评估结节的胸外转移状况。PET/CT的应用，可以减少肺结节患者接受不必要的根治性手术切除的概率。因此，PET/CT扫描最适用于那些直径>8～10 mm，且具有中度恶性肿瘤概率的实性或亚实性肺结节的评估，以及对肺部结节的术前分期。
1.4 肿瘤标志物在评估中的地位
虽然尚未被纳入到风险预测模型中，但肺癌的生物标志物检测正变得越来越流行。目前的研究都集中在血清、呼出气、鼻和颊刷检，以及痰液的肿瘤生物标志物分析方面，并希望能够找出可用于恶性肿瘤早期诊断的标志物，同时具有足够的灵敏度和特异性。对呼出气体中的挥发性有机化合物进行检测，并使用气相色谱-质谱法和化学纳米阵列进行分析，可用于鉴别早期和晚期肺部肿瘤及其组织学类型，在DNA甲基化，miRNA模式和血清基因表达谱等方面的研究也越来越多。
恶性肿瘤的预测风险可以通过计算机程序确定，这些计算机程序考虑了相关病史、吸烟习惯以及肺结节的影响学特点，旨在确定是否需要额外的诊断或治疗措施。所有这些计算程序都有局限性，因为他们都与所抽取的基础样本呈部分相关性。最近，评估LDCT筛查肺癌的多项研究已显示联合结节体积倍增时间（volume doubling time，VDT）和/或PET/CT中氟脱氧葡萄糖摄取也能减少良性病变而进行外科手术切除的数量。然而，VDT测量在临床研究以外并未常规开展。而且在CT筛查人群和其他因肺癌就诊的患者之间存在差异，因此，目前并不支持仅仅单一地使用现有的计算程序、VDT或PET/CT摄取来建立对早期肺癌的诊断，而必须应用标准的现行指南，综合考虑所有与患者、流行病学以及诊疗手段相关的因素。
2 临床处理原则
目前，基于肺结节类型、恶性概率分级（很低度：<5%；低～中度：5%～65%；高度：>65%）、肺癌危险因素和潜在手术风险（包括术前心血管及肺功能评估、术后并发症等），肺结节患者可有3个基本的处理策略：① 外科手术治疗；② 非外科手术结节活检；③ 连续CT扫描密切随访观察。
2.1 外科手术治疗
对于具有高度恶性（>65%）概率的肺结节，推荐外科手术，除非患者存在手术禁忌、无法耐受或不愿手术。外科手术方式主要包括电视辅助胸腔镜（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）、开胸手术以及纵隔镜。VATS下楔形切除术是诊断高度恶性肺结节的首选方法，多个大规模临床研究结果显示，VATS下肺段或肺叶切除的并发症发生率（26%）显著低于开胸手术治疗（35%）[6]。手术切除后10年的生存率可达92%，而所有未治疗的Ⅰ期患者将在5年内死亡。
2.2 非外科手术结节活检
对于中度恶性概率（10%～60%）肺结节，需要明确诊断；或者患者要求术前获得明确的恶性证据，特别是那些预期出现手术并发症概率较高的患者，建议行非外科手术结节活检。活检方法主要包括CT引导下经皮肺穿刺针吸活检（transthoracic needle biopsy，TTNB）和支气管镜下活检，支气管镜下结节定位导航技术主要有X线透视（transbronchial lung biopsy，TBLB）、外周超声支气管镜导引鞘（endobronchial ultrasound with a guide sheath，EBUS-GS）、电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）和虚拟支气管镜导航（virtual bronchoscopy navigation，VBN）。其中TTNB适用于靠近胸壁或更深部位的肺结节，要求周围无肺气肿，而支气管镜技术则适用于部位更接近支气管的肺结节。一项基于39个研究的荟萃分析结果显示，EBUS-GS、ENB和VBN对肺结节诊断的敏感度均达到70%左右，其中直径>2 cm的肺结节为82%，直径≤2 cm的肺结节为61%[6]。
2.3 非外科手术结节活检阴性患者的处理
对于此类患者，需要根据临床及影像学综合评估的结果，以决定是否选择二次活检，包括对原位病灶及对周围淋巴结组织进行活检。针对取材部位较难或病灶较小的情况，可以经肺部肿瘤多学科讨论后确定是否具有手术指征。同时，需要积极与其他疾病进行鉴别诊断，例如寻找细菌学、结核及真菌等病原学的依据。
2.4 连续CT扫描密切随访观察
使用CT随访的适应证主要包括：① 恶性概率很低（<5%）或者偏低（30%～40%）的肺结节；② 具有外科手术治疗或非外科手术结节活检的禁忌证；③ 不能耐受外科手术治疗或非外科手术结节活检。在随访过程中推荐监测病灶的体积变化，病灶体积维持2年稳定的肺结节则提示良性病变，恶性实性肺结节的VDT通常在400天以内，但亚实性肺结节的VDT则需要更长的时间。
3 临床处理路径
中国肺癌防治联盟专家组根据我国实际情况，更新了现有的文献综述和综合证据，并参考了美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）肺癌指南（第三版）中“肺癌指南发展的方法学”[7]和中华医学会呼吸病学分会肺癌学组及中国肺癌防治联盟专家组制定的“原发性肺癌早期诊断中国专家共识”制定了肺部结节诊治中国专家共识[8]，并分别讨论了结节直径>8 mm、≤8 mm，不同密度结节（实性结节与非实性结节）以及单发或多发肺结节的临床处理路径指南。
3.1 评估直径>8 mm的实性结节
对于单个不明原因结节直径>8 mm的患者，通过综合临床各相关因素和计算程序预测恶性肿瘤的概率：① 当临床恶性肿瘤的概率很低时（<5%），推荐采用定期CT扫描进行随访，建议在3～6、9～12以及18～24个月进行薄层、低剂量CT扫描。在定期的影像学随访中如有明确的恶性肿瘤增长证据，无特别禁忌，可考虑非外科手术结节活检和（或）外科手术切除；② 对于> 8 mm的实性肺结节，如果其预测恶性肿瘤概率为低度或中度（5%～65%），应考虑选用 PET/ CT 对其作进一步鉴别，而且此类结节很可能需要进行非手术活检；③ 对于预测恶性肿瘤概率较高的人群（>65%），PET /CT显像对于确定其结节良、恶性的附加价值不大，推荐选用某种形式的非外科手术活检或外科手术切除（图1）。
3.2 评估≤8 mm实性结节
由于对≤8 mm大小的实性肺结节进行活检较为困难，而 PET/ CT 检查对这类结节的可靠性也较差，因此，ACCP 建议对这类结节可以影像随访为主：① 对于<4 mm大小的实性肺结节，如果患者没有肺癌风险因素，则不需要随访。如果患者有一个风险因素，应在第 12 个月时，对其进行一次影像学随访；如随访结果显示结节稳定，则不需要再进行额外的筛查。② 对于无肺癌危险因素，且大小为 4～6 mm的实性肺结节，也应在第 12 个月时，对其进行一次影像学随访；而对于存在肺癌危险因素的此类患者，则应在其第 6～12 个月时进行影像学随访，如果随访显示结节稳定，可在第 18～24 个月时再次复查。③ 对于 6～8 mm的实性肺结节，需要重复 2 次间隔 6～12 个月的影像学随访；如果随访显示结节稳定，且患者没有肺癌风险因素，可于第 18～24 个月时再次复查。而根据 ACCP 指南的建议，如果此类患者存在一个或更多的肺癌风险因素，其影像随访的时间则应分别在结节被发现时的 3～6个月、9～12个月时进行，当2次随访显示结节稳定时，可于第24个月时对其进行最后1次的复查（图2）。
3.3 评估纯毛玻璃样结节
新的 Fleischner 协会指南对于那些可以看到肺实质结构的毛玻璃样阴影，和那些伴有实性成分的亚实性肺结节进行了区别对待。因此，典型的毛玻璃样阴影被称为纯毛玻璃样结节GGN；而那些肺实质结构模糊，且有实性成分的结节样病变，被称为部分实性的 GGN。亚实性肺结节则包括了纯 GGN 和部分实性的 GGN。① 纯毛玻璃样结节≤5 mm者：无随访建议。② 纯毛玻璃样结节5～10 mm者：进行至少3年的年度随访，如果随访期间结节增长或出现实性成分，需进行非手术活检或手术切除。③ 纯毛玻璃样结节>10 mm者，在3个月随访时，病灶仍然存在，需活检和/或手术。
3.4 评估部分实性（实性成分>50%）结节
1） 单个部分实性结节直径≤8 mm的患者在3、12、24个月时随访，然后进行1～3年的年度随访，如果随访期间结节增长，需考虑手术切除，而不是非手术活检。
2） 对于直径>8 mm的部分实性结节，于3个月时随访，以证实其持续存在。如果结节持续存在，需考虑PET/CT，非手术活检和/或手术切除。
3） 如果结节发现时即>15 mm，直接进行PET/CT，非手术活检和/或手术切除。
3.5 评估一个或多个额外的结节
根据 Fleischner 协会指南的建议，对于多发性纯 GGN，如果其直径都小于 5 mm，可以考虑在其被发现的第2 年和第 4 年时进行 CT 扫描随访。这样推荐的理由是，有研究显示，在那些先前进行过手术切除的腺癌患者中，其 CT 随访发现额外 AAH 病灶的时间多为术后的第 2 年和第 4 年。如果其中有一个纯GGN的直径大于 5 mm，且没有明显的优势病变，则应在其被发现后的第 3 个月时进行初次 CT 随访；然后，再以至少 3 年的年度行 CT 随访。ACCP 目前还没有针对多发性肺结节管理的明确指南。由于现行的 ACCP 肺癌分期指南必需要有病理诊断，因此，多发性肺结节中最大的和/或病理分期最高的结节的情况，对指导临床决策有一定的帮助。
4 结语
目前技术条件下，对于肺结节的诊断和处理依然有较大的挑战，包括LDCT筛查的质量控制、危险人群选择、筛查间隔，降低CT随访对患者的伤害，减少非手术外科活检的假阴性结果，避免和减少良性结节接受外科手术活检的机会。推荐在有质量控制、有丰富的CT筛查随访经验、具有可疑结节的多学科处理能力的中心进行。
未来的肺结节管理需要有更好的风险评估策略，同时对现有预测程序加以改进（可能会包含肺癌的生物标志物），以便可以更准确地预测结节的恶性风险。由于肺癌 CT 筛查计划的实施，肺结节的检出率可能会有所增加，并导致更多的非外科手术活检的增加，所以上述评估工具尤为重要。另外，当我们发现小的肺结节时，如果要进行非外科手术活检或外科切除，需要对可能的并发症和获益进行更为严格的评估。目前肺小结节活检方法已经得到很大改进，这一努力还将会继续。
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（收稿日期：2015-05-20）
